L-dopa behandling - Svenska Parkinsonstiftelsen

L-dopabehandling vid Parkinsons sjukdom

Piteå: Professor Göran Steg inledde med att påminna om att det nu var dopabehandlingens 40-årsjubileum. Våren 1968 var han på Arvid Carlssons initiativ med och genomförde den första L-dopabehandlingen på parkinsonpatienter i Sverige. Redan 1957 injicerade Arvid Carlsson reserpin (neuroleptika) på några kaniner varvid de utvecklade parkinsonliknande symtom. Arvid Carlsson prövade att ge kaninerna L-dopa, som är modersubstans till dopamin, och kaninernas rörelsesvårigheter försvann.
Han påvisade att behandling med reserpin tömde ut förråden av dopamin i hjärnan. Han upptäckte att dopamin är en signalsubstans som parkinsonhjärnan lider brist på. Arvid Carlsson fick år 2000 nobelpriset för sin upptäckt.
Professor Göran Steg berättar att han har arbetat med L-dopa behandling i över 40 år.
– Men det tog 10 år från upptäckten av dopaminbrist hos parkinsonpatienter tills den första lyckade behandlingen kunde genomföras.
Orsakerna till dröjsmålet var flera.  L-dopabehandling i engångsdos gav svåra biverkningar hos de första försökspersonerna, bland annat blodtrycksfall och kräkningar. Först när man efter 10 år hade lärt sig att långsamt, under 6-8 veckor, trappa upp dopadoserna, fann man metoden att ersätta bristen på dopamin. Dopamin tas inte upp av kroppen. Däremot tas L-dopa upp och omvandlas i hjärnan till kroppseget dopamin.  De moderna L-dopa- läkemedlen utvecklades i slutet av 60-talet och idag finns flera olika varianter av L-dopa-preparat och dopaminhärmare.
Parkinsons sjukdom visar ett individuellt och över tid varierat sjukdomspanorama. Symtom och dopaminbrist varierar mellan olika patienter och över tiden för samma patient.
De individuella skillnaderna är stora. Läkemedlen måste anpassas individuellt och efter vilka symtom de verkar på. Bristande kunskaper om detta gör att parkinsonpatienter missar olika behandlingsmöjligheter, säger Göran Steg.
Det är snart möjligt att mäta olika symtom, men mätmetoderna är inte färdigutvecklade. Om några år kommer vi att kunna mäta patienternas symtomprofiler och läkemedlens verkningsprofiler och anpassa behandlingen bättre efter besvären.

Läkemedelsbehandling vid Parkinsons sjukdom
Professor Espen Dietrichs vid Rikshospitalet i Oslo inledde med att beskriva den svarta substansen i hjärnan, substantia nigra. Dopamin är ett kemiskt signalämne i centrum av hjärnan som kan studeras med utvecklad röntgenteknik.
Cellerna i substantia nigra försvinner vid Parkinsons sjukdom. På röntgenbilder kan man mäta den svarta substansen. Man har konstaterat att hjärnan förlorat så mycket som 70-80 procent av dopamincellerna innan de första symtomen uppträder, säger Espen Dietrichs.
Därför är det logiskt att tillföra den saknade substansen. Men eftersom dopamin inte kan passera genom blod-hjärnbarriären så måste L-dopa tillföras. Kroppen omvandlar L-dopa till kroppseget dopamin och ämnet lagras sedan i hjärnans nervceller. Nervsignaler med denna behandling efterliknar normala signaler mellan nervcellerna.
L-dopa har tidigare varit känt som växtextrakt i naturläkemedel. Inom indisk Ayurveda fanns för cirka 5000 år sedan kunskap om Atmagupta, en växt som verkade på parkinsonliknande symtom. På 1800-talet använde man sig av extrakt från belladonnaörten.
Den aktiva substansen i belladonnaörten fick senare namnet Atropin och hör till gruppen antikolinergiska läkemedel. James Parkinson beskrev 1817 Parkinsons sjukdom i en skrift med titeln ”An essay on the shaking palsy”.
Arvid Carlsson påvisade att reserpin tömmer hjärnan på dopamin.
Han genomförde det första försöket med L-dopa 1958. L-dopa introducerades av ett internationellt läkemedelsföretag 1960. George Cotzias, en amerikansk läkare prövade L-dopa på manganförgiftade och senare på parkinsonsjuka. Genom att ge långsamt ökande doser, kom han upp i mycket högre doser än vad som prövats tidigare och resultatet blev förbättrade symtom. För att hindra nedbrytningen av L-dopa tillsattes en dekarboxylashämmare. Läkemedelsdoserna måste ständigt anpassas på grund av ett varierat och växlande sjukdomsförlopp.
L-dopabehandling botar emellertid inte sjukdomen. På längre sikt genomgår parkinsonpatienter en gradvis försämring. I normala fall lagras och frisätts dopamin när hjärnan behöver det. Färre nervtrådar leder till att dopaminet inte lagras och att mängden varierar. Med tiden verkar L-dopa under kortare tid. Så kallade on-off- symtom kan uppträda på grund av dosglapp (det terapeutiska fönstret har minskat). Om för höga enskilda doser ges, leder det till överrörlighet (hyperkinesier) då hjärnbarken överstimuleras.
Det har visat sig att tätare, lägre doser, kan minska problemen. Att hålla en så jämn effekt av behandlingen som möjligt är en utmaning, säger Espen Dietrichs.
Med tiden försvinner andra nervceller än dopamincellerna och andra symtom uppträder. Det finns idag läkemedel och andra behandlingar som påverkar en rad olika symtom och man kan numera nå stor framgång i symtomlindring hos parkinsonpatienter. Det pågår spännande forskning om varför nedbrytning av nervceller startar, vilket ger oss förhoppning om att kunna bromsa sjukdomsförloppet säger Espen Dietrichs.

Dopaminhärmare – agonister

Överläkare och neurolog Jan Linder, Neurocentrum, universitetssjukhuset Umeå pratade om dopaminhärmare - agonister.
Det finns omkopplingsstationer (synapser) mellan nervcellerna. I synapsen finns det en givare och en mottagare (en presynaptisk- och en postsynaptisk nervände). Mellanrummet kallas för synapsklyftan. När en elektrisk impuls når den presynaptiska nervänden frisätts signalsubstanser. Det finns dopamintransportörer (DAT) i den presynaptiska nervänden. Impulsen sprider sig genom synapsklyftan till den postsynaptiska mottagarens membran. På denna finns mottagare (receptorer) till vilka dopamin binds i samband med en nervsignal. Troligen finns det receptorer även för andra signalämnen Det finns tusentals synapser på varje nervcell. På mottagarcellen har man hittills hittat fem olika slags dopaminreceptorer. Dopaminreceptorerna delas upp i två grupper, D1-liknande (D1 och D5)) och D2-liknande (D2, D3, D4).  Receptorerna kan verka antingen stimulerande eller hämmande.  Det ideala läkemedlet borde stimulera både D1 och D2.

L-dopa ger via dopamin en stimulering av både D1 och D2.
– Effekt via kroppseget dopamin.
Stimulering av receptorerna sker på ett fysiologiskt, naturligt sätt, både viss tonisk stimulering men även ökning/minskning efter behov och reglering via återupptagningsmekanism (DAT) och nedbrytande enzym i synapsklyftan.
– Så länge nedbrytningen av nervceller inte har gått för långt får man med L-dopa en i det närmaste normalisering av dopaminsystemet, säger Jan Linder.
Apomorfin stimulerar både D1 och D2 och har den receptorprofil som mest liknar dopaminets. Även Neupro (rotigotin), Cabaser (pergolid) och Trivastal (piribedil) stimulerar D1 och D2 men ger mindre D1-stimulering än vad som ges av Apomorfin och L-dopa. Pravidel (bromokriptin) Cabaser (cabergolin) och Dopergin (lisuride) stimulerar huvudsakligen D2. Requip (ropinorol) och i ännu högre grad Sifrol (pramipexol) stimulerar D2.
Det som skiljer agonisterna åt är att det finns ergot- och icke ergotpreparat med olika receptorprofil, kortverkande eller långverkande, och med tilläggseffekter, till exempel antidepressiv effekt.  Vid användning av ergotpreparat finns det risk för fibros av hjärtklaffarna. Även vid användning av icke ergotpreparat är det inte uteslutet med fibrosutveckling, då det är viss stimulans av 5-HT2B-receptorer.
Underbenssvullnad förekommer hos personer som behandlas med både ergot- och icke ergotpreparat enligt en rapport, där cirka 14 % av behandlade med Requip (ropinorol) och Sifrol (pramipexol) utvecklat ödem. Risken för ödem var kopplad till samtidig förekomst av hjärt- kärlsjukdom eller diabetes. Man vet inte hur farligt det är säger Jan Linder. Forskning pågår för att ta fram effektivare och mer anpassade dopaminhärmare med mer specifika egenskaper.
Vi behandling med agonister finns det risk för spelmissbruk. I en retrospektiv studie hittades 11 patienter med spelmissbruk med överrepresentation bland dem som använde Sifrol (pramipexol). Orsakssambandet är inte klarlagt, men det kan möjligen bero på att Sifrol har större affinitet till D2. Trötthet och plötslig insomning orsakas av behandling med agonister. Parkinsons sjukdom i sig kan ge trötthet och det kan även den totala dosen av dopaminerg medicinering.
Långverkande preparat kan teoretiskt vara av värde. De ger jämnare stimulering av nervcellerna. Pulsativ stimulering tros vara bidragande orsak till utveckling av motoriska komplikationer. Depotberedning ”Requip SR” har lanserats och det kommer även depotberedning för Sifrol. Bland behandlingsmetoder finns olika former av preparat, från tabletter till läkemedelsplåster, injektionspenna och läkemedelspump.
Hos yngre personer kan det vara en fördel att börja behandlingen med dopaminhärmare. Då kan man skjuta upp introduktionen av L-dopa.
Äldre personer med Parkinson skall starta med L-dopa, eftersom de är mer känsliga för biverkningar, framförallt hallucinationer. De flesta behöver efter några år kombinera olika läkemedel, säger Jan Linder.
Behandling med mediciner bör starta så snabbt som möjligt. Det finns studier som visar att patienter som fått en fördröjd start av behandling aldrig kommit ifatt. Därför omprövas inställningen att skjuta på behandlingen så länge som möjligt, enligt Jan Linder.: Mauritz Magnusson
Ändringar och kompletteringar gjorda av Astrid Borg
Korrekturläst av Kristina Rilton